部分抗艾滋藥治新型冠狀病毒肺炎有效果？上海公衛中心解析其原理
此次疫情的暴發恰逢中國農曆春節，節日的喜慶氛圍並不能夠掩蓋人們對於疫情擴散的擔憂。“可以人傳人”，“尚無疫苗和特效藥物”讓人們覺得，在新型病毒面前，現代醫學似乎毫無招架之力？
1月23日，之前被確診感染新型冠狀病毒的北京大學第一醫院呼吸和危重症醫學科主任王廣發接受媒體採訪時表示，艾滋病治療藥物洛匹那韋/利托那韋片（Lopinavir/ritonavir，LPV /r，商品名：克力芝）對他很有效，服用後只用了一天體溫就好轉。實際上，國家衛生健康委頒布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》試行版本（目前已更新至第三版）中，已指出克力芝可試用於新型冠狀病毒的抗病毒治療。作為傳染病專科醫師，面對突如其來的傳染病疫情，我們就是衝鋒陷陣的一線戰士，而上戰場時我們除了要戴好口罩、穿好防護服，我們更要知道自己有哪些武器可以使用，我們並不是兩手空空就被推上戰場。除了克力芝，經歷過2003年SARS和2012年MERS等冠狀病毒感染肺炎疫情的我們，已經進行了不少研究探索，有不少潛在有效的藥物可用於抗擊新型冠狀病毒，下面就來一一介紹。
干擾素
1954年日本科學家就發現了「病毒干擾現象」，指的是病毒感染細胞以後，該細胞能夠合成和分泌干擾素這種蛋白質，來干擾病毒複製，增強臨近細胞的抗病毒能力。人類干擾素有I型和II型，I型乾擾素包括IFN-α、β、κ、λ等，是由感染病毒細胞合成分泌的，II型乾擾素包括IFN-γ，主要由T淋巴細胞合成。目前臨床上抗病毒治療使用的主要是IFN-α，它可以和病毒感染細胞的特異性受體結合，從而激活抗病毒蛋白基因，進而合成多種抗病毒蛋白。這些抗病毒蛋白能夠切斷病毒核酸、抑制病毒蛋白合成、抑制病毒的裝配，從而抑制病毒複製。IFN-α干擾素還具有強大的免疫調節功能，能夠激活自然殺傷細胞、巨噬細胞等免疫細胞，增強宿主的免疫防禦功能。臨床上，IFN-α已被廣泛應用於慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎等疾病，還可用局部使用以提高單純皰疹病毒感染、人類乳頭瘤病毒感染的治療效果。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》中指出，IFN-α霧化吸入可作為抗新型冠狀病毒治療措施，用以提高患者呼吸道粘膜的病毒清除效果。在針對中東呼吸綜合徵冠狀病毒（MERS-CoV）以及嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒（SARS-CoV）的體外研究中發現，IFN-α以及IFN-β對冠狀病毒均有抑制效果，各亞型中，IFN-β1b型對MERS-CoV的抗病毒效果最佳。
Lopinavir 洛匹那韋/利托那韋
克力芝是艾滋病專科醫生的老朋友了，臨床上我們給HIV感染者處方克力芝，聯合其他抗HIV藥物一起構成所謂的「雞尾酒療法」來治療艾滋病。克力芝的主要成分是洛匹那韋（lopinavir），屬於蛋白酶抑製劑，主要通過和病毒蛋白酶結合抑制蛋白酶功能，如此，病毒複製過程產生的Gag-Pol聚蛋白就不能順利裂解，產生的病毒顆粒則是不成熟且無傳染性的。洛匹那韋單獨服用的生物利用度差，如果和另一種蛋白酶抑製劑——利托那韋聯用，由於利托那韋可以抑制肝臟對洛匹那韋的分解代謝，則可以增加洛匹那韋的血藥濃度，從而提高抗病毒治療效果。洛匹那韋和利托那韋構成的合劑就是克力芝，2000年被美國FDA批准上市用於艾滋病的抗病毒治療，雖然服用藥物會帶來腹瀉、嘔吐、血脂高等副作用，但由於抗病毒效果好、耐藥屏障高，目前仍作為主要的抗HIV治療藥物應用於臨床，克力芝在我國也是作為免費抗病毒藥物提供給HIV感染者的。
冠狀病毒的複制也需要病毒蛋白酶的作用。洛匹那韋/利托那韋等針對HIV的蛋白酶抑製劑如果也能和冠狀病毒蛋白酶結合從而抑制其正常功能，則可發揮抗冠狀病毒作用。前期體外研究表明，洛匹那韋/利托那韋能夠抑制MERS-CoV以及SARS-CoV的複制。SARS疫情爆發時，中國香港學者使用克力芝聯合利巴韋林治療了41名SARS病患，發現相對於111名單用利巴韋林治療的患者，聯合治療的患者在症狀出現後21天發生急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）或死亡等不良事件的風險更低（2.4% vs 28.8%）[1]。一項名為MIRACLE的臨床研究正在進行，旨在評估克力芝聯合IFN-β是否確實有效，能否改善MERS-CoV患者的臨床結局。
Remdesivir 瑞德西韋
Remdesivir（RDV，GS-5734）是吉利德（Gilead）公司研發的一款新型核苷類似物抗病毒藥。核苷類似物可以通過抑制病毒核酸合成而發揮抗病毒治療效果。RDV目前主要是作為埃博拉病毒的試驗藥物正在進行相關研究，其在體外具有很強的抗絲狀病毒效果，目前已經完成III期臨床試驗。2016年《柳葉刀》雜誌報告了一例埃博拉患者病例[2]，這名來自蘇格蘭的39歲護士在人道主義工作時不幸被感染，因腦膜炎接受住院治療，其腦脊液中發現了埃博拉病毒，她在接受RDV的試驗性治療14天后，腦脊液中的病毒水平緩慢下降到無法檢測，最終康復。隨後研究發現，RDV不僅對埃博拉病毒這類的絲狀病毒有效，對於呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、尼帕病毒（Nipah virus）、亨德拉病毒（Hendra virus）也有抑制效果。
通過對人肺上皮細胞進行冠狀病毒培養，發現RDV具有強效的抗病毒療效，對於MERS-CoV和SARS-CoV，其半數有效濃度（EC50）均為0.07μM，相比之下，克力芝對於MERS-CoV和SARS-CoV的EC50值分別為8μM和17μM[3]。動物實驗表明，預防性和早期使用RDV能夠明顯降低SARS-CoV、MERS-CoV感染小鼠的肺組織病毒載量水平，同時改善肺功能、緩解症狀。進一步的研究發現，與克力芝聯合IFN-β相比，RDV在體外細胞培養以及動物實驗中的表現都要更優，並且是唯一能夠改善肺組織病理損傷的治療藥物[4]。
從目前的研究數據看，RDV可能是最具潛力的抗新型冠狀病毒藥物。不過關於RDV在人體內的安全性和有效性還沒有相關研究。
親環素（Cyclophilin）抑製劑
有研究表明SARS-CoV的核衣殼蛋白會與人類細胞內的Cyclophilin A緊密的結合，從而為其感染和復制提供幫助。2011年瑞士和美國科學家報導環孢黴素（CsA）能抑制冠狀病毒，同年，德國和英國科學家證明了宿主的Cyclophilins是冠狀病毒的可能的藥靶[5]。研究藥物STG-175是一種新型環孢黴素衍生物，沒有免疫抑製作用，在已知同類別化合物中是一個活性很高的Cyclophilin抑製劑，有可能被發展成為一類廣譜的抗冠狀病毒藥物[6]。
其他潛在有效藥物
其他核苷類似物，例如利巴韋林和法匹拉韋，體外具有廣譜抗病毒作用，理論上具有一定的抗冠狀病毒活性。但由于冠狀病毒的外切核糖核酸酶具有RNA校對功能，利巴韋林等藥物阻止病毒核酸複製的作用會被大大減弱。用於艾滋病治療的核苷類逆轉錄病毒抑製劑，比如替諾福韋、拉米夫定等，均具有抑制RNA合成的作用，是否能夠發揮抗冠狀病毒治療效果，值得觀察。廣泛應用於抗擊流感的中成藥物，例如連花清瘟膠囊、疏風解毒膠囊等，均具有廣譜抗病毒作用，且安全性良好，可進行相關研究進一步驗證其在抗擊新型冠狀病毒中的實際價值。
參考文獻:
1.Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings[J]. Thorax, 2004, 59(3): 252-256.
2. Jacobs M, Rodger A, Bell DJ, et al. Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report[J]. The Lancet, 2016, 388(10043): 498-503.
3. de Wilde AH, Jochmans D, Posthuma CC, et al. Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2014, 58(8): 4875-4884.
4. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV[J]. Nature Communications, 2020, 11(1): 1-14.
5. Pfefferle S, Schöpf J, Kögl M, et al. The SARS-coronavirus-host interactome: identification of cyclophilins as target for pan-coronavirus inhibitors[J]. PLoS pathogens, 2011, 7(10).
6. Gallay PA, Chatterji U, Bobardt MD, et al. Characterization of the Anti-HCV Activities of the New Cyclophilin Inhibitor STG-175[J]. PloS one, 2016, 11(4).
文章來源: 澎湃新聞
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